1927年4月上旬，国民革命军总政治部主任邓演达从武汉来电，请熊锐到武汉中央军事政治学校担任政治教官。熊锐经组织同意，为了革命工作需要，决定立即北上。他请熟悉英文的黄干甫，以英文版《唯物史观》为蓝本，继续翻译此书的最后两章。安排好这件事后，他预订了4月20日的船票，准备偕海薇一起去武汉。可是，熊锐夫妇尚未动身，时局却发生了变化。第二日，蒋介石在上海制造“四一二”反革命政变，紧接着又在广州发动了“四一五”反革命屠杀，大肆逮捕、屠杀共产党员和革命人民。4月15日凌晨，国民党广东当局突然发动政变，调动大批武装军警搜查各工会和进步团体，逮捕了大批共产党员和工农运动领导干部。与此同时，东山区公安分局出动大批警察，团团围住了熊锐的住宅。

4月16日上午，熊锐作为死囚被押到南石头监狱，与肖楚女等人关押在一起。南石头监狱，又名惩教场，位于广州市郊河南南石头车歪炮台对面。这里本来是一座关押刑事犯的监狱，“四一五”以后变成监禁共产党员和革命人民的地方，而这里也是熊锐英勇就义的地方。在狱中，种种严刑折磨、诈骗、威胁，严重地摧残着这一批革命人士。4月下旬，熊锐与肖楚女、毕磊、沈春雨、李森等12位共产党员被敌人秘密杀害于南石头监狱，熊锐时年33岁。

国民党反动派杀害肖楚女等著名共产党人后,一直隐瞒真情，不敢公布。直到5月1日，《北京晨报》以《共产党首领均被枪决，羁押党人转解惩戒场，大检举仍在进行中》为题，首次披露了广州四一五大屠杀及熊锐、肖楚女等共产党人被杀害的消息。

经笔者向梅州市委党史研究室查证，熊锐是历史上第一位牺牲的在册梅州籍中共党员，牺牲前最高职务为中共广东（两广）区委委员。